2025年3月31日

理化商榷所

扼制过度不安的大脑安全网

-发当今不安诱发的环境中激活的神经回路-

理化学商榷所(理研)脑神经科学商榷中心方案电路动态商榷小组(商榷其时)的冈本仁小组组长(商榷其时，现理研名誉商榷员、感知畅通笼统机构商榷小组客座主管商榷员)、半田刚久商榷生商榷助理(商榷其时)等调节商榷组在诱发不安的环境中活化，使小鼠的不安的派头和步履[1]发现了扼制的神经回路。

本商榷效用如下:张皇症[2]期待着平等精神疾病中产生过度不安的机制的剖析和颐养体式的征战作念出孝顺。

张皇关于以东谈主类为首的动物幸免潜在的危急很弘大，但张皇过度会导致无法纯真地适当环境的变化。

缰核-脚间核的神经回路[3]人所共知，与不安和怯生生等动物心思关联。 从曩昔的商榷来看，这个神经回路愈加详细亚核[4]分为，咱们知谈每个亚核都有不同的功能。

此次，调节商榷小组护理了脚间核中最外侧的区域(外侧亚核外侧区域)。 脚间核、外侧亚核、外侧区域具有特异性神经投射，用于吸收来自缰核内侧区域上部(内侧缰核上部亚核)的神经信号。 东谈主工激活腿间核外侧、亚核外侧区域后，小鼠的张皇样步履减少。 相背，若是进行腿间核外侧·亚核外侧区域的神经细胞功能谢绝，老鼠的不安样步履就会加多。 况且，证据了在令东谈主不安的环境中生活的老鼠的腿间核外侧·亚核外侧区域神经步履被活化。 这些扫尾请示，从内侧缰核上部亚核到脚间核外侧亚核外侧区域的神经回路在诱发不安的环境中被激活，扼制不安样步履。 为了扼制过度的不安，这个神经回路可能行动大脑内在的安全安装(安全网)阐明作用。

本商榷凭据科学杂志《模块化物理》刊登在了在线版( 3月26日)上。

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内侧缰核、腿间核在小鼠大脑中的位置及商榷效用概述

布景

感到不安并闪避潜在的危急，对以东谈主为首的动物的生涯很弘大，但不安过度会导致无法对环境的变化进行探索性的纯真适当。

从内侧缰核向脚间核投射的神经回路，在脊椎动物的进化经由中被保存，已知与不安和怯生生等心思的截止关联。 内侧缰核和脚间核不错分为更轻微的亚核，迄今为止的商榷注)中所述情节，对见识想象中的量体外部名义积进行分析。 关联词，内侧缰核的上部亚核和从那边罗致投射的脚间核·外侧亚核·外侧区域对动物心思的功能尚不廓清。

注)Aizawa，h .，Kobayashi，m .，Tanaka，s .，Fukai，t .，and Okamoto，H. (2012 )。molecular character ization of the sub nuclei in rat haben ula

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. J. Comp. Neurol.， 520:4051-4066.

商榷体式和效用

为了聘请性地象征和主管腿间核外侧亚核外侧区域，在该区域特异性地DNA重组酶Cre[5]使用了抒发的基因变嫌小鼠。 在该小鼠中，在腿间核中抒发Cre的细胞大多定位于腿间核外侧、亚核外侧区域(图1A )。

领先，在这个老鼠身上使用了病毒载体(基因的搬运工)Cre依赖性逆行反式突触象征法[6]据此，对向抒发Cre的脚间核的神经细胞投射的神经细胞进行可视化后，在内侧缰核中也主要象征了上部亚核(图1B )。 由此，不错对从内侧缰核上部亚核罗致投射的脚间核外侧亚核外侧区域的神经细胞进行功能分析了。

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图1基因变嫌小鼠对内缰核上部亚核-腿间核外侧亚核外侧区域的象征

( a )使用了腿间核(白)中主要在外侧亚核外侧区域(黄)抒发Cre的小鼠。 用绿色线路Cre抒发细胞，行动区域之间范畴的象征，对外侧亚核外侧区域和继续的外侧亚核内侧区域的物资p (神经肽)进行染色并用品红色线路。 光栅尺为100微米( μm，1μm为1，000分之一毫米)。( b )通过使用病毒载体的逆行象征，用绿色可视化输入到腿间核的Cre抒发细胞的神经细胞时，内侧缰核(白)中主要象征了上部亚核(黄)。 行动亚核之间范畴的象征，对上部亚核和继续的背侧亚核以及内侧缰核外部抒发的物资p进行了染色，用洋红色线路。 光栅尺为100μm。

接下来，为了探询腿间核外侧·亚核外侧区域的神经细胞步履时对心思的影响，DREADD法[7]使用聘请性激活仅抒发Cre的神经细胞，评估小鼠的张皇样步履。 扫尾，对不安样步履进行评价通达场试验[8]と高架式十字迷宫试验[9]在中，激活腿间核外侧亚核外侧区域神经步履的小鼠张皇样步履减少(图2A )。

此外，当在抒发Cre的腿间核的神经细胞中聘请性地抒发扼制突触传递的卵白质以扼制腿间核外侧和亚核外侧区域的功能时，张皇样步履加多(图2B )。

这些扫尾请示，腿间核外侧·亚核外侧区域的神经细胞被激活时张皇样步履减少，被扼制时张皇样步履加多。

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图2腿间核外侧亚核外侧区域神经细胞步履操作下张皇样步履的评估

( a )通过Cre依赖性的DREADD法，激活了腿间核外侧·亚核外侧区域的老鼠，在通达场试验中中心区域的停留时辰和高架式十字迷宫试验中到达无壁臂前端的次数加多了。 凭据这个扫尾不错合计，脚间核外侧·亚核外侧区域的神经细胞被活化的话，不安样步履会减少。( b )Cre依赖性谢绝来自腿间核外侧亚核外侧区域突触传递的小鼠，在通达场试验中中心区域的停留时辰和高架式十字迷宫试验中到达无壁臂前端的次数减少了。 凭据这个扫尾，咱们合计，若是腿间核外侧·亚核外侧区域的功能镌汰，不安样步履就会加多。

( a ) ( b )的各图均线路小鼠个体的扫尾，柱状图自大小鼠群体的平均，谬误条自大圭表谬误。 不管哪一个，图表的值越高，意味着老鼠在不安诱发的环境中也会探索性地行动，不安样步履的进程越低。 “*”线路统计体式“Wilcoxon的顺位和磨真金不怕火”在5%的显贵性水平下存在显贵互异。

终末，探询了当老鼠碰到令东谈主不安的刺激时，腿间核外侧·亚核外侧区域是步履减少导致老鼠不安，已经腿间核外侧·亚核外侧区域被激活从而起到扼制老鼠不安的作用。 为此，咱们变嫌了高架式十字迷宫，让老鼠在只由莫得墙壁的手臂组成的诱发不安的迷宫中渡过。 扫尾，在腿间核外侧·亚核外侧区域，是神经步履象征c-FOS卵白[10]的抒发加多，请示在张皇诱发环境中，腿间核外侧-亚核外侧区域的神经步履活化(图3 )。

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图3张皇诱发环境下腿间核外侧亚核外侧区域神经步履的评估

( a )行动不安诱发的环境，准备了只由无壁臂组成的变嫌型高架式十字迷宫(无壁迷宫)，行动难以产生不安的对照，准备了只由有壁臂组成的高架式十字迷宫(有壁迷宫)和庸碌的饲养笼。( b )在3种环境中生活的小鼠大脑的腿间核外侧·亚核外侧区域(用黄虚线线路)中，计数了抒发因神经步履而加多的c-FOS (用白色线路)的细胞数。( c )与饲养笼和在有壁迷宫中生活的小鼠比较，在不安诱发的无壁迷宫中生活的小鼠中，腿间核外侧·亚核外侧区域的c-FOS抒发细胞的数目有所加多。 由此合计，在不安诱发的环境中，腿间核外侧·亚核外侧区域的神经步履被活化。 每个图自大小鼠个体的扫尾，条形图自大小鼠群体的平均值，极端条自大圭表谬误。 “*”线路在Wilcoxon的顺位和磨真金不怕火中，5%的显贵性水平存在表示互异。

凭据以上扫尾，合计从老鼠的内侧缰核上部亚核到脚间核外侧亚核外侧区域的神经回路在诱发不安的环境中被活性化，扼制不安样步履。

今后的期待

该商榷发现，小鼠腿间核外侧亚核外侧区域的神经细胞在张皇诱发的环境中被激活，具有扼制张皇的作用。 这个神经回路可能行动大脑内在的安全网阐明作用，以扼制张皇过度。

由于内侧缰核和脚间核在脊椎动物的进化经由中被高度保存，是以设思在东谈主类中该旅途也具有雷同的功能。 因此，臆想若是内侧缰核-脚间核神经回路的功能下跌，在东谈主类中也有可能引起张皇症等精神疾病中出现的过度不安。

今后，通过商榷在这个神经回路中特异性地起作用的分子，以及这个神经回路和截止不安的其他神经回路的相互作用等，不错合计有助于剖析截止不安的神经基础，也有助于征战不安忙碌的颐养体式和压力耐受性的强化体式。

补充说明1.不安的派头和步履不雅察对小鼠潜在危急的环境中的步履，评价小鼠张皇进程的体式时常被使用。 一方面与东谈主类的张皇症状有相似之处，如评估对不进攻的潜在危急的藏匿步履，用抗张皇药物松开步履变化等，另一方面，由于用鼠标很难严实证实是否与东谈主类感受到的张皇都备疏通，是以一般称为“张皇”步履。2.张皇症由于各式各类的原因，感到甚而会影响平日生活的不安和怯生生的精神疾病的总称。3.缰核-脚间核的神经回路从间脑的缰核向中脑的腿间核投射的神经回路。 在老鼠的缰核中，相配是内侧缰核向脚间核投射，被合计是畴昔自角落系统的输入传递到脑干的旅途。 脚间核还向包括脑干的5 -羟色胺系统和乙酰胆碱系统在内的各式区域发送投射，被合计颐养着与这些心思截止联系的大脑区域的步履。4.亚核脑内散布着神经细胞细胞集中的被称为“核”的区域，但“核”偶而不错差别为更轻微的区域。 在这里，将其细分称为“亚核”。 缰核和脚间核也不错凭据风光和神经递质的种类等差别为亚核。5.DNA重组酶Cre

Cre是识别特定序列发生DNA重组的酶。 若是用病毒载体等将Cre识别的DNA序列和思在细胞中抒发的基因序列东谈主工得手组合而成的序列导入细胞中，就不错只在Cre抒发的细胞中抒发标的基因居品。 本商榷也运用这少许，进行了Cre依赖性的神经回路记号和神经步履的操作。 基于Cre的DNA重组暗示图如下所示。

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6.Cre依赖性逆行反式突触象征法神经回路可视化法，运用某种病毒回首神经细胞的突触逆行感染的特色。 使用被修饰为仅在特定条款下感染的病毒，从抒发Cre的神经细胞感染，感染提高突触向径直投射在其上的神经细胞(前突触细胞)传播(传播)并抒发荧光卵白质，从而逆行象征神经回路7.DREADD法使神经细胞抒发东谈主工受体，通过赐与特异性刺激该受体的药物，东谈主工操作神经细胞步履的手法。 通过使用病毒载体使该东谈主工受体Cre依赖性地抒发，不错聘请性地对抒发Cre的细胞进行步履操作。 DREADD是designer receptors exclusively activated by designer drugs的缩写。8.通达场试验评价老鼠步履性和不安样步履的试验。 让老鼠在正方形的箱子里探索。 老鼠在新的环境中运用心爱汇注墙壁的性质，在隔离墙壁的箱子的中心区域停留时辰越长，张皇样步履就越减少，时辰越短，张皇样步履就评释为亢进。9.高架式十字迷宫试验评估小鼠张皇样步履的试验。 让老鼠探索位于高处的有墙壁的2个臂和莫得墙壁的2个臂交叉成十字型的迷宫。 运用小鼠在新环境下近壁偏好的性质，无壁臂停留时辰长则张皇样步履减少，短则张皇样步履亢进。10.c-FOS卵白是通过神经步履的活性化而加多抒发的卵白质，被用作神经细胞步履性的操办。调节商榷组

理化商榷所脑神经科学商榷中心

方案电路动态商榷小组(商榷其时)

团队指令(商榷其时)冈本仁

(现理研名誉商榷员、知觉畅通笼统机构商榷小组客座主管商榷员、早稻田大学理工学术院客座高等商榷员、商榷院客座考验、公益财团法东谈主神做生意榷所客座商榷员)

商榷生商榷协会(商榷其时)·半田刚久波多野结衣死了吗

(现神经回路步履生理学商榷小组客座商榷员)

商榷员(商榷其时)杉山拓

(现存商榷基础征战部门生物物资分析搭救单位专科工夫东谈主员)

工夫东谈主员ⅰ(商榷其时)坦维尔伊斯兰( Tanvir Islam )

(现存商榷基础·征战部门生物物资分析搭救单位工夫东谈主员ⅰ)

奇米影视盒v1.1

神经回路步履生理学商榷小组

队长托马斯·麦克休( Thomas J. McHugh )

学习顾虑神经回路商榷小组

团队指令约书亚·约翰森( Joshua P. Johansen )

群马大学商榷生院医学系商榷科遗传发育步履学

考验(商榷其时)柳川右千夫

商榷搭救

本商榷由科学工夫振兴机构( JST )策略性创造商榷鼓励管事( CREST )“基于缰核的行动学习聘请机制的敷陈(商榷代表者:冈本仁，JPMJCR09S1 )”、日本学术振兴会( JSPS )科学商榷费资助管事基础商榷( s )“截止社会买卖的神经” 同基础商榷( a )“缰核-腿间核路线对社会领路步履的开关截止机制的敷陈(商榷代表者:冈本仁，21H04814 )”，同学术变革限制商榷( a )“基于能动推理的方案的神经回路机制的敷陈(商榷代表者:冈本仁， 22H05520 )”“基于分层大脑部位间计算和计算谬误信号传递的方案步履的截止机构(商榷代表者:冈本仁，23H04976 )”、理研CBS-花王合营中心以及理研商榷生商榷搭救( JRA )规划

原论文信息

Handa，t .，Sugiyama，t .，Islam，t .，Johansen，J.P .，Yanagawa，y .，McHugh，T.J .，and Okamoto，h .， " the neural pathway from the superior subpart of the medial haben ula to the inter peduncular nucleus suppresses anxiety "，模块化物理， 10.1038/s41380-025-02964-8

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主讲东谈主

理化商榷所

脑神经科学商榷中心方案电路动态商榷小组(商榷其时)

团队指令(商榷其时)冈本仁

(现任理研名誉商榷员、知觉畅通笼统机构商榷小组客座主管商榷员)

商榷生商榷协会(商榷其时)·半田刚久

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